PIĄTEK, 1 marca 2013 r. (MedPage Today) - Zoey Penny ma 42 miesiące. Może nie dotrzeć do 13. Ma zespół progerii Hutchinsona-Gilforda, w skrócie progerię. Szybko się starzeje. Dzieci w wieku poniżej 10 lat mogą mieć tętnice 60-letniego dziecka.
Dzieci z progerią wyglądają zdrowo od urodzenia, a ich rozwój poznawczy jest prawidłowy, ale w pierwszych 2 latach życia fizyczne przejawy choroby stają się oczywiste - słaby wzrost (osoby dorosłe osiągają zaledwie 26 do 33 funtów), stwardnienie skóry, przykurcze stawów, utrata tkanki tłuszczowej, nieprawidłowości w zębach, łysienie, dysplazja szkieletowa i miażdżyca. Prawie wszystkie chore dzieci ostatecznie umierają na zawał serca lub udar.
Nie ma znanych metod leczenia. Jednak niedawno opublikowane wyniki badania klinicznego fazy II sugerują, że możliwe jest złagodzenie pewnych skutków tej rzadkiej choroby, co powoduje śmierć w średnim wieku 13 lat. Jednak ostateczny kliniczny wpływ leku jest wciąż niejasny.
Badanie obejmowało lonafarnib, badawczy inhibitor farnezylotransferazy (FTI), który jest ukierunkowany na szlak prowadzący do akumulacji zmutowanego białka zwanego progeriną w komórkach pacjentów z progerią. Dwa lata leczenia przyniosły korzystne zmiany w masie ciała, strukturze kości, słyszalności i sztywności tętnic. Wszystkie 25 dzieci, które ukończyły badanie poprawiło się w co najmniej jednym z tych obszarów.
Kilka środków nie poprawiło się jednak i dopiero się okaże, czy zmiany spowodują przedłużone przeżycie, którego nie można było ocenić w taki sposób. krótki okres, według Leslie Gordona, MD, MPH, Boston Children's Hospital i Harvard Medical School, głównego autora raportu opublikowanego w Proceedings of the National Academy of Sciences we wrześniu .
"Z całą pewnością mamy dla nas pracę," powiedziała w wywiadzie dla MedPage Today .
Ale, dodała, "niesamowitą rzeczą jest to, że znajdujemy coś, co czyni Różnica, nigdy nie wiedzieliśmy, że możemy to zrobić, ale to leczenie, to nie jest lekarstwo i musimy szukać kolejnych terapii, dopóki nie znajdziemy lekarstwa. "
Co to jest Progeria?
Progeria, który występuje w jednym na 4 do 8 milionów urodzeń, charakteryzuje się szybkim starzeniem się pośród dotkniętych chorobą dzieci. Choroba przypomina normalne starzenie się na niektórych - ale nie na wszystkie sposoby - powiedział Gordon, który również zajmuje stanowiska w Brown University i Hasbro Children's Hospital w Providence, RI
Od listopada ubiegłego roku tylko 90 dzieci miało klasyczna forma progerii, chociaż szacuje się, że od 200 do 250 dzieci na całym świecie cierpi na chorobę w dowolnym momencie, zgodnie z Progeria Research Foundation (PRF). Gordon założył PRF w 1 roku wraz z mężem Scottem Bernsem, MD, MPH, pediatrycznym lekarzem ratunkowym i wykładowcą na Uniwersytecie Browna, po tym, jak ich syn, Sam, został zdiagnozowany z powodu choroby.
Zoey Penny pierwszy wykazała objawy choroby - - twardość na brzuchu - gdy miała zaledwie 5 tygodni. Pediatra i rodzice Zoey - Laura i Ian Penny - niewiele o tym myśleli, ale 3 tygodnie później Zoey wylądowała na pogotowiu w nowojorskim szpitalu prezbiteriańskim z powodu obrzęku nóg. Pediatra podejrzewał niewydolność nerek lub wątroby.
Wstępne testy wróciły negatywnie do ostrego problemu, aw ciągu kolejnych 2-3 miesięcy Zoey poddano licznym testom przez wielu specjalistów. Kiedy Zoey miała 5 miesięcy, Laura otrzymała telefon od genetyka, który w sposób istotny przedstawił diagnozę i informację o średniej długości życia; była przytłoczona nowiną.
"Nie wiem." Wydaje mi się, że często krzyczałem na [genetyka] ", powiedziała Dzisiaj Medpage . "Czułem się źle po, ale oczywiście nadrobiliśmy."
Ostateczna diagnoza Zoey była możliwa dzięki odkryciu dokonanemu około dziesięć lat temu.
W 2003 roku naukowcy z Konsorcjum Genetyki PRF, w tym Gordon i starszy autor Francis Collins , MD, PhD, obecnie dyrektor NIH, opisał w Nature , że zidentyfikowali podstawową przyczynę progerii - mutację de novo point w genie lamin A ( LMNA ) , który koduje dwa białka, prelaminę A i laminat C.
W normalnych warunkach prelaminę A przetwarza się w dojrzałą fazę A, jądrowe białko strukturalne. Jednak u pacjentów z progerią grupa lipidowa farnezylu normalnie cięta podczas tego procesu nie jest usuwana, czego wynikiem jest progeryna, zmutowana farnezylowana forma prelaminy A, która powoduje wiele fizycznych objawów choroby.
Obecnie nie ma zatwierdzonych terapie progerią, ale pacjenci - w tym Zoey, który waży zaledwie 16 funtów - otrzymują codzienne strzały ludzkiego hormonu wzrostu. Zoey ma również fizjoterapię dwa razy w tygodniu, aby pomóc w ujędrnieniu jej skóry i stawów, zgodnie z Laurą Penny, której rodzina założyła Team Zoey, rozdział fundraisingowy New Jersey w New Jersey, wkrótce po nauce diagnozy. Dziadek Zoey, John Marozzi, zasiada w radzie nadzorczej fundacji.
Odkrycie mutacji powodującej chorobę pozwoliło na przeprowadzenie badań nad potencjalnymi terapiami. Próba lonafarnib jest jedną z takich metod badań.
Podejście FTI
FTI, takie jak lonafarnib, opracowano w celu leczenia raków spowodowanych mutacjami w Ras, jednym z setek białek, które zawierają farnezylową grupę lipidową. Naukowcy z projektu Progeria uważali, że leki mogą pomóc dzieciom z chorobą, jeśli mogą obniżyć poziom progeriny.
Badania przedkliniczne w kulturach komórkowych i modelach myszy potwierdziły tę koncepcję, ponieważ leczenie FTI poprawiło wady układu sercowo-naczyniowego, mineralizację kości i wagę, a nawet wydłużony czas przeżycia u zwierząt.
Te obiecujące wyniki stworzyły podstawy dla prowadzonej przez PRF próby przeprowadzonej przez Gordona i współpracowników w Boston Children's Hospital. W badaniu wzięło udział 26 dzieci z klasyczną postacią progerii. Jedno dziecko zmarło po 5 miesiącach od udaru; Ostateczne wyniki były dostępne dla 25 dzieci, co stanowi trzy czwarte znanych przypadków (i 13% szacowanych całkowitych przypadków na całym świecie) na początku badania.
Wszystkie dzieci otrzymywały doustnie dwa razy dziennie przez co najmniej 2 lat. Nie było grupy kontrolnej, a wyniki leczenia każdego dziecka porównywano z wynikami pomiarów wstępnych.
Pierwszorzędowym wynikiem była zmiana w zakresie przyrostu masy ciała. Dziewięć dzieci miało większy niż 50% wzrost rocznej stopy przyrostu masy ciała, co przypisano zwiększonej masie mięśni i kości. Kolejne sześć miało co najmniej 50% spadek szybkości przyrostu masy, a 10 pozostało stabilne. Wszyscy pacjenci nadal mieli jednak niższy niż normalny przyrost masy ciała.
Poprawiły się również wyniki wtórne, w tym słuch sensoryczny, sztywność szkieletu, echokardiografia tętnicy szyjnej i sztywność tętnic.
Gordon zauważył, że na początku, mediana prędkości fali tętna (miara sztywności tętnic) wśród dzieci była porównywalna do obserwowanej u osób w wieku 60 lat. Pod koniec badania mediana była zbliżona do mediany obserwowanej u osób w wieku 40 lat.
Ale kilka ważnych zmiennych - elektrokardiograficznych i szyjnych ustaleń ultrasonograficznych, przykurczów stawów, nieprawidłowości dentystycznych, niskiego poziomu tkanki tłuszczowej, częstości insulinooporność i wzrost włosów - nie uległy zmianie.
Gordon przyznał, że konieczna będzie dalsza obserwacja, czy leczenie lonafarnibem ma jakikolwiek wpływ na przeżycie.
Jednak co najmniej jedna grupa badaczy nie sądzi, że podejście FTI może przynieść dużą korzyść kliniczną pacjentom z progerią.
"Ogólnie rzecz biorąc, nie jesteśmy przekonani, że leki te będą dużym krokiem naprzód", do Stephena Younga, MD, z University of California w Los Angeles, który był zaangażowany w niektóre prace przedkliniczne z FTI i współautorem artykułu na ten temat w Science Translational Medicine .
Jednym z problemów związanych z używaniem FTI jest to, że wpływają one na setki różnych białek w ciele, które zawierają farnezylową grupę lipidową dodaną przez farnezylotransferazę, nie tylko prelaminę A, Young powiedział MedPage Today . Nie jest jasne, jaki wpływ może mieć ten brak swoistości.
Ponadto, FTI nie są bardzo skuteczne w hamowaniu przyłączania grupy farnezylowej, powiedział, dodając, że chociaż wystąpiły statystycznie istotne efekty obserwowane w badaniach na myszach, zwierzęta żył tylko kilka miesięcy dłużej i nadal umarł z powodu choroby.
"To nie jest zbyt zachęcające," powiedział Young. "Leki działały, ale nie działały tak dobrze".
On i jego koledzy zauważyli w swojej gazecie, że z powodu braku podwójnie ślepej konstrukcji lub grupy kontrolnej, próba grupy Gordona nie mogła jasno wykazać, że lonafarnib przyniósł znaczącą korzyść.
"Oczywiście, konieczne jest nowe podejście", powiedział Young.
Inne możliwości leczenia
Gordon i jej współpracownicy, popierani przez PRF, prowadzą kolejną próbę - ta jedna u 45 dzieci - które testują połączenie laksafarnibu, prawastatyny i kwasu zoledronowego (Zometa, Reclast). Dwa dodane leki również przeszkadzają w drodze, która prowadzi do powstania progeriny.
Obecnie nie planuje się żadnych dodatkowych badań finansowanych z PRF, ale grupa francuskich naukowców ocenia kombinację prawastatyny i kwasu zoledronowego - ale nie FTI - w małej próbie.
W międzyczasie Laura Penny czekała na okazję, aby Zoey wzięła udział w badaniu klinicznym. Gordon powiedział, że PRF bada różne możliwości wciągnięcia większej liczby dzieci do programu badań klinicznych, w tym potencjalnego otwarcia kolejnych automatów w trwającym 45-osobowym badaniu, które zakończyło rejestrację.
Istnieją również inne możliwości leczenia jeszcze w fazie przedklinicznej.
W badaniu in vitro opublikowanym w Science Translational Medicine w czerwcu 2011 r. Zasugerowano, że rapamycyna - zwana także sirolimusem (Rapamune) - może być w stanie zmniejszyć poziom progeriny. Gordon powiedział, że PRF rozważa, czy posunąć naprzód w testowaniu tej możliwości.
Ponadto, badanie myszy opublikowane w Metabolizm komórkowy w grudniu wskazało, że resweratrol - badany związek czerwonego wina dla gospodarza warunków - może przynieść korzyść.
Terapia genowa pozostaje możliwa, ale prawdopodobnie nie w najbliższej przyszłości, Gordon powiedział.
"Wszystkie te rzeczy muszą być zbadane przedklinicznie i naprawdę doprowadzone do punktu, w którym możemy zapytaj, czy dzieci mogą odnieść korzyść - powiedziała -
Jeśli chodzi o Younga, najbardziej obiecujące podejście polega na przesunięciu produkcji prelaminy A na inne białko kodowane przez gen laminatu A - lamin C. Możliwość, która jest badana przez różne grupy, została po raz pierwszy zasugerowana przez jednego z jego kolegów z UCLA, dr Loren Fong
"Chodzi o to, aby opracować strategie ograniczające produkcję tego toksycznego białka zamiast strategii zmiany modyfikacja lipidowa białka ", powiedział Young .
"Istnieją dowody genetyczne, że gdybyś tylko zredukował ilość tych białek o zaledwie 50%, możesz prawie całkowicie wyeliminować chorobę u myszy" - powiedział. "Tak więc to jest optymistyczne stwierdzenie".
Prawdopodobieństwo wyleczenia
Young powiedział także, że wierzy, że progerię można wyleczyć za pomocą metod innych niż używanie FTI.
Nie spekulował, jak blisko może być lekarstwo być, ale powiedział: "Mogę sobie wyobrazić, że mogą zaistnieć próby nowych podejść w ciągu 2 do 3 lat."
Gordon powiedział także, że uważa, że możliwe jest wyleczenie progerii, cel, który można osiągnąć w końcu, jeśli wysiłek tam jest.
"Wiemy, jaki jest nasz cel." Wiemy, co musimy teraz osiągnąć, i nigdy o tym nie wiedzieliśmy, zanim odkryliśmy mutację genową, i wiemy, że niektóre z nich są faktycznie odwracalne i że Choroba może zostać zepchnięta - powiedział Gordon, którego syn Sam ma teraz 16 lat.
"Jestem całkiem optymistą, że jeśli nadal pracujemy niesamowicie ciężko i znajdujemy najlepsze umysły na świecie, aby myśleć o progeriach i uzyskać pomoc od Firmy farmaceutyczne i wszyscy ludzie, którzy chcą pomóc tym dzieciom, naprawdę moglibyśmy się wyleczyć ", powiedziała.
Zespół Zoey, organizacja fundraisingowa prowadzona przez rodzinę Laury Penny, przyczyniła się do tej sprawy w ciągu ostatnich kilku lat, gromadząc ponad 1 milion USD na PRF dzięki wycieczkom golfowym, spacerom, spin-a-thonom i innym wydarzeniom.
I choć Zoey czeka na wejście w następną próbę kliniczną i możliwość wyleczenia, utrzymuje życie tak, jak każdy inny przedszkolak.
"Jest bardzo inteligentna i szczęśliwa, zabawna i gadatliwa, i walczy ze mną i wszystkim to normalne - powiedziała Penny, chcąc mieć pewność, że zdajemy sobie sprawę, że dzieci z progerią to "szczęśliwe i normalne dzieciaki".
Źródło: Progeria: Nadzieja dla dzieci, których ciała mają wiek zbyt szybki?
